ENGINEERINGNET.BE - Mais que se passe-t-il lorsque la congélation et le séchage sont considérés comme deux étapes indépendantes, que l’on peut piloter, mesurer et optimiser chacune pour elle-même ? C’est précisément le parti pris de Lyophitech et d’Air Liquide : réunir la lyophilisation dynamique développée par Lyophitech et l’expertise cryogénique d’Air Liquide dans une approche cohérente, du laboratoire jusqu’à la production industrielle.
Congeler ou sécher ? Lyophiliser.
La réponse tient dans le mot lui-même : lyophiliser, c’est congeler puis sécher par sublimation. La lyophilisation dynamique de Lyophitech traite ces deux opérations comme deux étapes distinctes : le produit est d’abord surgelé à l’azote liquide, puis séché par sublimation en mouvement. Chaque étape dispose ainsi de ses propres conditions, que l’on peut régler et mesurer séparément. Indépendantes dans leur conduite, elles restent complémentaires dans leurs effets : la structure formée à la congélation conditionne le comportement du produit pendant le séchage. L’azote liquide n’est donc pas un simple utilitaire : il est au cœur du procédé. D’où un partenariat naturel avec Air Liquide, dont l’approvisionnement et l’expertise cryogénique conditionnent directement la performance de l’installation.
Le produit liquide est fractionné en gouttes qui tombent directement dans l’azote liquide à −196 °C : en quelques secondes, chacune se solidifie en une bille congelée. Ces billes sont ensuite séchées en vrac, sous vide, dans une enceinte où elles sont maintenues en mouvement tout au long de la sublimation. Chaque étape peut ainsi être paramétrée selon les caractéristiques du produit, de la formation des billes jusqu’à la fin du séchage.
Congélation rapide, stabilisation ciblée
Ce soin apporté à la congélation prend tout son sens avec des principes actifs sensibles comme les anticorps, dont la structure peut être affectée par les conditions rencontrées au cours du procédé. La surgélation à l’azote liquide permet de maîtriser la formation de la structure congelée et de réduire au minimum le temps pendant lequel le produit traverse des conditions intermédiaires susceptibles de l’altérer. Chaque goutte étant congelée individuellement et dans les mêmes conditions, toutes les billes partagent la même histoire thermique.
Ce choix initial conditionne toute la suite du procédé. Solidifié dès les premières secondes, le produit se présente sous forme de billes individuelles, faciles à transférer vers le système de séchage. Pendant la sublimation, leur mise en mouvement sous vide renouvelle en permanence les surfaces exposées et favorise les échanges de chaleur et de matière : chaque bille sèche dans des conditions comparables, pour un séchage homogène de l’ensemble du lot. Le produit sec est obtenu sous forme de billes à écoulement libre, prêtes à être dosées et conditionnées.
Un bon résultat est un résultat reproductible
Un résultat obtenu une seule fois ne prouve pas la robustesse d’un procédé. Ce qui compte, c’est d’obtenir des résultats cohérents d’un lot à l’autre, ce qui suppose des conditions de congélation et de séchage maîtrisées et reproductibles. En lyophilisation dynamique, la formation des billes, le profil de congélation et les conditions de sublimation sont des paramètres définis et pilotés, ajustés aux caractéristiques propres à chaque produit.
Dans les applications pharmaceutiques, cette reproductibilité va de pair avec des exigences fortes en matière de documentation, de traçabilité et de validation. C’est là que l’apport d’Air Liquide prend toute sa dimension : l’azote liquide entrant en contact direct avec le produit lors de la surgélation, sa qualité doit être adaptée à l’application et documentée. Des solutions de traçabilité et de contrôle d’identité du gaz complètent l’approche, afin de répondre aux exigences réglementaires et aux BPF.
Du laboratoire à la production
Disposer d’un procédé reproductible à l’échelle du laboratoire est une première étape essentielle. Pour l’industrialisation, il s’agit ensuite de transposer les conditions établies à une échelle supérieure sans perdre la maîtrise du procédé. C’est tout l’enjeu du scale-up : transférer les connaissances acquises au laboratoire vers la production, en adaptant les paramètres aux dimensions de l’équipement.
C’est pourquoi le profil de congélation, les besoins en azote liquide et les conditions de séchage sont pris en compte dès la phase de développement. La lyophilisation dynamique s’y prête particulièrement : du laboratoire à l’usine, le produit est congelé en billes puis séché en mouvement, selon le même principe. L’objectif est de construire un procédé capable d’accompagner le changement d’échelle, plutôt que de devoir le redéfinir à chaque étape.
Le MiniDYN® permet d’étudier la lyophilisation dynamique à l’échelle du laboratoire. Il sert à conduire les études de faisabilité et de développement, à tester et optimiser les formulations et à identifier les paramètres critiques du procédé. Les données obtenues constituent la base du transfert vers les équipements de plus grande capacité de la gamme Lyophitech : le DYNXpert® à l’échelle pilote, puis le MegaDYN® pour la production industrielle.
Ici encore, les compétences de Lyophitech et d’Air Liquide sont complémentaires. Le développement du procédé et la définition des besoins cryogéniques (volumes d’azote, stockage, distribution jusqu’à l’équipement) sont traités conjointement dès les premières étapes, afin d’assurer la continuité des conditions de procédé à chaque changement d’échelle.
L’efficacité commence au cœur du procédé
Maîtriser la consommation d’énergie d’une lyophilisation suppose de considérer ensemble la congélation, le séchage et la conception de l’équipement. La lyophilisation dynamique agit sur plusieurs leviers : la surgélation cryogénique congèle le produit en quelques secondes, le séchage de billes en mouvement offre une grande surface d’échange, et l’optimisation des cycles comme la conception de l’équipement contribuent à maîtriser les besoins énergétiques de l’ensemble du procédé. Le pilotage de chaque étape permet en outre d’ajuster le cycle aux caractéristiques de chaque produit.
Autre spécificité : pour condenser la vapeur d’eau issue de la sublimation, le froid peut lui aussi être fourni par l’azote liquide. Ce système cryogénique fonctionne sans groupe frigorifique à compresseur classique : il limite le recours aux composants mécaniques dédiés à la production de froid et se passe de tout fluide frigorigène fluoré. L’azote liquide devient alors le fil conducteur du procédé, de la congélation du produit jusqu’à la condensation, ce qui renforce encore la complémentarité entre les deux partenaires.
De l’idée à l’installation
Tout commence par l’évaluation de la faisabilité pour le produit et l’application visés. Les premiers essais peuvent être réalisés dans les locaux de Lyophitech, à Vénissieux, ou, selon les besoins du projet, directement chez l’utilisateur avec un MiniDYN®. Ils servent avant tout à comprendre le comportement du produit dans le procédé : c’est sur cette base que la formulation et les paramètres peuvent ensuite être optimisés.
Vient ensuite la phase d’optimisation du procédé et de définition des besoins cryogéniques. Lyophitech et Air Liquide travaillent de concert pour faire correspondre les paramètres du procédé et les conditions d’approvisionnement en azote. Lyophitech apporte son expertise de la lyophilisation dynamique, de l’ingénierie des équipements et de l’optimisation des cycles de séchage ; Air Liquide, son savoir-faire dans les applications cryogéniques et l’approvisionnement en azote liquide.
Le partenariat se prolonge bien au-delà de la mise en service. Air Liquide assure l’approvisionnement en azote nécessaire au fonctionnement de l’installation, tandis que Lyophitech assure le suivi de l’équipement et accompagne l’optimisation continue des paramètres du procédé. L’utilisateur bénéficie ainsi d’un accompagnement coordonné à chaque étape, des premiers essais jusqu’à la production industrielle.
L’étape suivante commence dès aujourd’hui
Pour une entreprise, évaluer une nouvelle approche suffisamment tôt, c’est se donner le temps d’en mesurer le potentiel et les contraintes avant de l’intégrer à un procédé industriel. Plus les paramètres critiques sont identifiés tôt, dans des conditions représentatives, plus les étapes suivantes reposent sur des bases solides. Les études de faisabilité et de développement permettent précisément de les identifier avant le passage à la production.
Tester une nouvelle technologie en amont, c’est aussi acquérir de l’expérience sur son propre produit, définir progressivement les conditions les mieux adaptées à l’application, voire ajuster la formulation au procédé pour en tirer le meilleur parti. Une démarche qui facilite ensuite l’intégration dans une installation existante comme dans un nouveau projet de production.
De la première bille congelée à l’installation industrielle, Lyophitech et Air Liquide accompagnent chaque étape pour construire, dès aujourd’hui, le procédé de demain.
Sur la photo en haut: sur le site de Lyophitech, l'azote liquide fournit le froid nécessaire à la surgélation cryogénique et constitue ainsi un élément essentiel du concept de l'installation. (© Lyophitech / Air Liquide.
