ENGINEERINGNET.BE - Maar wat gebeurt er wanneer invriezen en drogen worden beschouwd als twee onafhankelijke stappen, die afzonderlijk kunnen worden gestuurd, gemeten en geoptimaliseerd? Dat is precies de aanpak van Lyophitech en Air Liquide: het samenbrengen van de door Lyophitech ontwikkelde dynamische vriesdroging en de cryogene expertise van Air Liquide in een samenhangende benadering, van het laboratorium tot de industriële productie.
Invriezen of drogen? Vriesdrogen.
Het antwoord ligt besloten in het woord zelf: vriesdrogen is invriezen en vervolgens drogen door sublimatie. De dynamische vriesdroging van Lyophitech behandelt deze twee bewerkingen als twee afzonderlijke stappen: het product wordt eerst ingevroren met vloeibare stikstof en vervolgens gedroogd door sublimatie in beweging. Elke stap heeft zo zijn eigen omstandigheden, die afzonderlijk kunnen worden ingesteld en gemeten. Onafhankelijk in hun uitvoering, blijven ze complementair in hun effecten: de structuur die tijdens het invriezen wordt gevormd, bepaalt het gedrag van het product tijdens het drogen. Vloeibare stikstof is dus geen eenvoudig hulpmiddel: het vormt het hart van het proces. Van daaruit ontstaat een natuurlijke samenwerking met Air Liquide, van wie de levering en cryogene expertise de prestaties van de installatie rechtstreeks beïnvloeden.
Het vloeibare product wordt verdeeld in druppels die rechtstreeks in vloeibare stikstof van −196 °C vallen: binnen enkele seconden stolt elke druppel tot een ingevroren korrel. Deze korrels worden vervolgens in bulk, onder vacuüm, gedroogd in een ruimte waar ze gedurende de gehele sublimatie in beweging worden gehouden. Elke stap kan zo worden ingesteld volgens de eigenschappen van het product, van de vorming van de korrels tot het einde van het droogproces.
Snel invriezen, gericht stabiliseren
Deze zorg voor het invriezen krijgt zijn volle betekenis bij gevoelige actieve bestanddelen zoals antilichamen, waarvan de structuur kan worden aangetast door omstandigheden tijdens het proces. Het invriezen met vloeibare stikstof maakt het mogelijk om de vorming van de ingevroren structuur te beheersen en de tijd waarin het product zich in tussenliggende omstandigheden bevindt die het kunnen aantasten, tot een minimum beperken. Omdat elke druppel individueel en onder dezelfde omstandigheden wordt ingevroren, delen alle korrels dezelfde thermische geschiedenis.
Deze initiële keuze bepaalt het verdere verloop van het proces. Het product, dat vanaf de eerste seconden is gestold, bevindt zich in de vorm van individuele korrels die gemakkelijk kunnen worden overgebracht naar het droogsysteem. Tijdens de sublimatie vernieuwt hun beweging onder vacuüm continu de blootgestelde oppervlakken en bevordert de uitwisseling van warmte en materie: elke korrel droogt onder vergelijkbare omstandigheden, voor een homogene droging van de gehele batch. Het droge product wordt verkregen in de vorm van vrijstromende korrels, klaar om te worden gedoseerd en verpakt.
Een goed resultaat is een reproduceerbaar resultaat
Een resultaat dat slechts één keer wordt behaald, bewijst niet de robuustheid van een proces. Waar het om gaat, is het verkrijgen van consistente resultaten van de ene batch naar de andere, wat gecontroleerde en reproduceerbare invries- en droogomstandigheden vereist. Bij dynamische vriesdroging zijn de vorming van de korrels, het invriesprofiel en de sublimatieomstandigheden gedefinieerde en gestuurde parameters, aangepast aan de specifieke eigenschappen van elk product.
In farmaceutische toepassingen gaat deze reproduceerbaarheid gepaard met strenge eisen op het gebied van documentatie, traceerbaarheid en validatie. Dat is waar de bijdrage van Air Liquide tot haar recht komt: aangezien de vloeibare stikstof tijdens het invriezen rechtstreeks in contact komt met het product, moet de kwaliteit ervan zijn afgestemd op de toepassing en worden gedocumenteerd. Oplossingen voor traceerbaarheid en identiteitscontrole van het gas vervolledigen de aanpak om te voldoen aan de regelgevende vereisten en GMP-normen.
Van het laboratorium naar de productie
Het beschikken over een reproduceerbaar proces op laboratoriumschaal is een essentiële eerste stap. Voor de industrialisatie gaat het er vervolgens om de vastgestelde omstandigheden naar een grotere schaal over te brengen zonder de controle over het proces te verliezen. Dat is de hele uitdaging van scale-up: de in het laboratorium opgedane kennis overdragen naar de productie, door de parameters aan te passen aan de afmetingen van de apparatuur.
Daarom worden het invriesprofiel, de behoefte aan vloeibare stikstof en de droogomstandigheden al vanaf de ontwikkelingsfase meegenomen. Dynamische vriesdroging leent zich hier uitstekend voor: van het laboratorium tot de fabriek wordt het product ingevroren in korrels en vervolgens gedroogd in beweging, volgens hetzelfde principe. Het doel is een proces te bouwen dat de schaalverandering kan begeleiden, in plaats van het bij elke stap te moeten herdefiniëren.
De MiniDYN® maakt het mogelijk om dynamische vriesdroging op laboratoriumschaal te bestuderen. Het dient om haalbaarheids- en ontwikkelingsstudies uit te voeren, formuleringen te testen en te optimaliseren en kritische procesparameters te identificeren. De verkregen gegevens vormen de basis voor de overdracht naar apparatuur met een grotere capaciteit uit het gamma van Lyophitech: de DYNXpert® op pilotschaal en vervolgens de MegaDYN® voor industriële productie.
Ook hier vullen de competenties van Lyophitech en Air Liquide elkaar aan. De procesontwikkeling en de definitie van de cryogene behoeften (stikstofvolumes, opslag, distributie naar de apparatuur) worden vanaf de eerste stappen gezamenlijk behandeld om de continuïteit van de procesomstandigheden bij elke schaalverandering te waarborgen.
Efficiëntie begint in het hart van het proces
Het beheersen van het energieverbruik van een vriesdroogproces vereist dat het invriezen, het drogen en het ontwerp van de apparatuur samen worden overwogen. Dynamische vriesdroging werkt op meerdere hefbomen: cryogeen invriezen bevriest het product in enkele seconden, het drogen van korrels in beweging biedt een groot uitwisselingsoppervlak, en de optimalisatie van cycli alsook het ontwerp van de apparatuur dragen bij aan het beheersen van de energiebehoefte van het gehele proces. De sturing van elke stap maakt het bovendien mogelijk om de cyclus aan te passen aan de eigenschappen van elk product.
Een andere bijzonderheid: om de waterdamp uit de sublimatie te condenseren, kan de koude eveneens worden geleverd door vloeibare stikstof. Dit cryogene systeem werkt zonder klassieke koelgroep met compressor: het beperkt het gebruik van mechanische componenten voor de koude-en stelt het zonder gefluoreerde koudemiddelen. Vloeibare stikstof wordt zo de rode draad van het proces, van het invriezen van het product tot de condensatie, wat de complementariteit tussen beide partners nog versterkt.
Van idee tot installatie
Alles begint met de evaluatie van de haalbaarheid voor het beoogde product en de toepassing. De eerste testen kunnen worden uitgevoerd op de vestiging van Lyophitech in Vénissieux of, afhankelijk van de behoeften van het project, rechtstreeks bij de gebruiker met een MiniDYN®. Ze dienen er vooral om het gedrag van het product in het proces te begrijpen: op deze basis kunnen de formulering en de parameters vervolgens worden geoptimaliseerd.
Vervolgens komt de fase van procesoptimalisatie en definitie van de cryogene behoeften. Lyophitech en Air Liquide werken samen om de procesparameters af te stemmen op de leveringsvoorwaarden van stikstof. Lyophitech brengt haar expertise in op het gebied van dynamische vriesdroging, apparatuuringenieurwezen en optimalisatie van droogcycli; Air Liquide op het gebied van cryogene toepassingen en de levering van vloeibare stikstof.
Het partnerschap loopt ver door na de inbedrijfstelling. Air Liquide zorgt voor de stikstoftoevoer die nodig is voor de werking van de installatie, terwijl Lyophitech de opvolging van de apparatuur verzorgt en de continue optimalisatie van de procesparameters begeleidt. De gebruiker geniet zo van een gecoördineerde begeleiding bij elke stap, van de eerste testen tot de industriële productie.
De volgende stap begint vandaag
Voor een bedrijf betekent het vroegtijdig evalueren van een nieuwe aanpak dat men de tijd neemt om het potentieel en de beperkingen ervan te meten alvorens deze in een industrieel proces te integreren. Hoe sneller de kritische parameters worden geïdentificeerd onder representatieve omstandigheden, hoe meer de volgende stappen rusten op een solide basis. Haalbaarheids- en ontwikkelingsstudies maken het precies mogelijk om deze te identificeren vóór de overgang naar productie.
Het vooraf testen van een nieuwe technologie betekent ook ervaring opdoen met het eigen product, geleidelijk de meest geschikte omstandigheden voor de toepassing bepalen en zelfs de formulering aanpassen aan het proces om er het beste uit te halen. Een benadering die vervolgens de integratie in een bestaande installatie of in een nieuw productieproject vergemakkelijkt.
Van de eerste ingevroren korrel tot de industriële installatie begeleiden Lyophitech en Air Liquide elke stap om vanaf vandaag het proces van morgen te bouwen.
Op de foto boven: vloeibare stikstof levert op de locatie van Lyophitech de koude voor het cryogeen shockvriezen en vormt daarmee een essentieel onderdeel van het installatieconcept. (© Lyophitech / Air Liquide)
