ENGINEERINGNET.BE - De γ-secretasen dragen bij aan de productie van het amyloïd-bèta-eiwit dat bij alzheimerpatiënten samenklit tot ‘amyloïde plakken’, die uiteindelijk mee de communicatie tussen hersencellen verstoren.
Onderzoeker Ragna Sannerud (VIB/KU Leuven) nam samen met collega-onderzoekers de verschillen tussen twee types van γ-secretasen onder de loep. Dit heeft geleid tot een doorbraak die nieuwe perspectieven kan opleveren in de zoektocht naar een behandeling voor alzheimer.
De opeenhoping van korte eiwitfragmenten tussen zenuwcellen in de hersenen is een bekend symptoom van alzheimer. Deze eiwitfragmenten ontstaan door de werking van secretasen, enzymatische scharen die eiwitten opsplitsen in kleinere deeltjes.
Bij de splitsing door γ-secretasen ontstaat onder meer het amyloïd-bèta-eiwit dat samenklit tot amyloïde plakken. De accumulatie van dergelijke plakken in de hersenen van alzheimerpatiënten leidt tot de geleidelijke aftakeling van het geheugen en van mentale processen.
Prof. Annaert (VIB/KU Leuven): “Hoewel γ-secretasen duidelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van alzheimer is er nog geen behandelingsmethode ontdekt die zich specifiek op deze enzymen richt. Verschillende klinische tests zijn tot dusver vroegtijdig gestaakt, omdat we nog steeds geen volledige kennis hebben over de precieze functie, structuur en werking van γ-secretasen.”
γ-secretasen komen voor in verschillende vormen, maar de relevantie van die verschillen bleef tot nu onderbelicht. Het onderzoek van prof. Annaert en zijn team toont voor het eerst aan dat de verschillende types van γ-secretasen ook werkzaam zijn in verschillende delen van de cel.
Annaert: “De γ-secretasen die een eiwit genaamd ‘presenilin2’ bevatten, zijn enkel actief in de celonderdelen die de afvalstoffen van een cel afbreken, ook wel lysosomen genoemd. Om die reden produceert dit type van secretasen voornamelijk intracellulair amyloïd-bèta-eiwit (Aβ), waaronder ook de meest schadelijke vormen van dit eiwitfragment.”
In tegenstelling tot Aβ dat door cellen worden afgescheiden, komt het intracellulaire Aβ maar in zeer kleine hoeveelheden voor: minder dan 10%. Daardoor wordt het onterecht vaak over het hoofd gezien in het ontwikkelingsproces van de ziekte.
Annaert: “De opeenhoping van Aβ in lysosomen (of binnenin de cel) is een van de vroegste signalen, zelfs nog voor de ziekte van Alzheimer zich manifesteert. Deze ontdekking toont dat selectieve blokkering van presenilin2-γ-secretase een mogelijke therapeutische piste is. Zo zouden we kunnen ingrijpen tijdens de vroegste ontwikkeling van de ziekte, zonder andere belangrijke biologische processen te verstoren.”
Deze ontdekking is eerder verrassend omdat men na 20 jaar onderzoek op γ-secretase een dergelijke nieuwe wending niet echt meer had verwacht.
Annaert: “Er wordt vandaag veel belang gehecht aan toepasbaar onderzoek, maar we mogen niet vergeten dat basisonderzoek broodnodig blijft om ziekteontwikkeling op moleculair niveau te begrijpen, zeker in het geval van neurodegeneratieve aandoeningen zoals alzheimer.”
Dit onderzoek legt de basis voor verder onderzoek, om te achterhalen hoe intracellulair Aβ precies bijdraagt aan de ontwikkeling van alzheimer, vooral in het vroegste stadium van de ziekte. Dit is immers het moment waarop de ziekte nog zou kunnen gestopt of zelfs omgekeerd worden.
Annaert: “Deze ontdekkingen moeten nog bevestigd worden in in-vivomodellen. Voor dat kan gebeuren, moeten we eerst nieuwe muismodellen ontwikkelen. De modellen van de voorbije 20 jaar hebben ons begrip van bepaalde ziektekenmerken wel vergroot, maar ze bieden niet veel inzicht in de vroegste fase van de ziekte. De nieuwe modellen zouden vervolgens het startpunt kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.”
